本文旨在探讨辅助生殖医用耗材如取卵针、显微注射针、胚胎移植导管、培养皿等产品的技术审评要点。我们将从该类产品的分类管理、一般要求、原材料控制、生物学评价、设计特点这五个方面进行阐述。
新版《医疗器械分类目录》将6812、6813以及与妇产科专科有关的器械，合并形成了"18妇产科、辅助生殖和避孕器械"，其中辅助生殖器械归入18.7部分，该目录于2018年8月1日起实施。
18.7 辅助生殖器械 分类图
02.一般要求
A. 综述资料
应详述产品作用原理，提供在取卵、取精、授精、体外培养、胚胎移植等过程中产品预期与人体、配子、合子/胚胎接触的情况，包括接触部位、接触方式、接触时间，提供预期最长接触时间的确定依据及相关研究资料。
B. 产品适用范围
建议明确产品适用的体外辅助生殖阶段及其具体作用。如适用，应当说明产品不适宜应用的某些情况或特定的人群。
C. 产品性能结构组成项
对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别，对于各型号规格的结构组成、功能及性能指标等方面加以描述。比如取卵针是单腔/双腔，胚胎移植导管有鞘/无鞘，培养皿有无涂层等信息。
D. 研究资料
应提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础(如:药典、国家标准、行业标准等)，产品技术指标的验证资料和试验数据。例如: 表面处理、涂层选择依据和稳定性研究、取卵针直径设计及其对术中影响的评估、培养皿产品与培养液合用后对胚胎形成的整体性研究资料等。
03.原材料控制
由于人类体外辅助生殖用耗材类产品比如培养皿等，其接触途径难以与GB16886系列标准给出的接触途径相对应，目前申报时的常规生物学评价项目不足以保证无潜在的生物学毒性。例如，塑料耗材中残留的双酚A对体外培养的卵母细胞生存质量的影响以及影响发育重要转录物的基因表达；耗材中释放的有机物、静态培养积累的毒素等都使胚胎体外发育持续处于应激状态。
鉴于此，申请人应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据、临床应用史等支持资料。应对产品原材料(包括包装容器)的应用进行详细的分析说明，包括各原材料来源、质量控制标准及验证数据等，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。应提交详细的生产制造信息，加工工艺中的小分子有害物质、溶剂的残留及其限量的确定依据。基于同样的原因，环氧乙烷残留、内毒素含量、金属含量等指标的限量值也应该有进一步的考虑。
04.生物学评价
对于人类体外辅助生殖用耗材类产品，其生物相容性评价除了考虑细胞毒性试验、致敏试验和刺激试验之外，对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，还需考虑进行体外鼠胚试验和遗传毒性试验；对于可能接触精子的产品，应考虑进行人精子存活试验和遗传毒性试验。
关于体外鼠胚试验，相关标准未具体推荐用1细胞还是2细胞鼠胚试验，一般研究倾向于认为1细胞鼠胚试验更敏感，但是要排除因为本身受精卵质量问题不能发展至囊胚的因素。由于囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，因此在具备技术条件的情况下，鼓励鼠胚试验兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析。
人精子存活试验受不同捐精者的个体差异的影响，使用新鲜精子还是冷冻精子对测试项目也表现出不同的敏感性。因此使用单一评价手段是不够的，应当与其他评价手段联合使用。
若申报产品中(包括包装容器)所含成分具有致癌、致畸及致突变性潜在风险，应对该成分的应用进行详细的分析说明，说明有无相关替代成分，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。
05.设计特点
为达到预期性能的要求，应对产品的设计及特性进行阐述。人类体外辅助生殖用耗材类产品，其设计属性既要考虑产品对患者的影响如术中疼痛感等，也要兼顾对胚胎细胞的影响以及技术难度因素。
【产品举例】
A. 穿刺取卵针：其构造、直径、表面处理方式、真空吸引装置对术中疼痛和阴道出血、卵细胞质量和胚胎发育及临床结局皆有影响，因此在设计上要综合评价获卵率和卵母细胞质量、患者术中损伤和术后恢复、医生接受程度以及临床结局等因素。
B. 胚胎移植导管：其在产品设计上应考虑胚胎转移过程中机械强度及流体剪切力对胚胎质量的影响。
C. 培养皿：其设计既应考虑细胞贴壁生长汇合度，也应对表面处理亲水涂层工艺及涂层稳定性进行验证，同时在设计输入时应考虑对残留单体或小分子残留物的控制情况。
结论
由于辅助生殖技术的短期严重并发症发生率相对较低，而长期的安全性难以评估，所以其负面效应并未得到充分评估。而作为该技术的关键因素之一，辅助生殖耗材的风险控制极为重要，这也是该类产品技术审评时的重中之重。
本文参考自：
《人类体外辅助生殖用耗材类产品技术审评要点》
许耘_邹艳果_国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心
许欣_广州医科大学第二附属医院药剂科
沪公网安备 31011202009230号